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Traitement de la maladie de Creutzfeldt-Jakob

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Traitement de la maladie de Creutzfeldt-Jakob

Un premier essai contrôlé international riche en enseignements

 

La maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ) est la forme la plus fréquente des maladies à prions chez l’homme. Une fois les premiers symptômes apparus, l’évolution est rapide et conduit au décès en quelques mois et, à ce jour, aucun traitement de référence ne peut être proposé. La rareté (1-2 nouveaux cas par million d’habitants), la distribution et l’évolution subaigüe de la maladie ont longtemps limité la mise en place d’essais contrôlés. Des résultats expérimentaux obtenus in vitro et in vivo ont suggéré un effet anti-prion de la doxycycline.

 

Son efficacité vis-à-vis de la propagation dans des neurones en cultures de l’agent responsable de la MCJ a été récemment démontrée. En s’appuyant sur les résultats concordants et prometteurs d’essais ouverts menés en Italie et en Allemagne suggérant qu’un traitement quotidien par 100 mg de doxycycline augmentait la survie des patients traités comparée à celle de cohortes historiques, un essai contrôlé versus placebo a été mené de manière coordonnée en France et en Italie. Les résultats de cet essai paraissent dans le numéro de février de la revue Lancet Neurology (online depuis le 8 janvier 2014).

 

Cette étude a été menée en France par les docteurs Jean-Philippe Brandel et Stéphane Haïk (chercheurs de l’équipe « Maladies à Prions - Maladie d’Alzheimer » de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (CRICM, Inserm/UPMC/CNRS) et neurologues de la cellule nationale de référence des MCJ (AP-HP, Hôpital de la Salpêtrière) en collaboration avec l’unité de recherche clinique de la Salpêtrière et avec le DRCD de l’AP-HP. La partie italienne de l’étude était coordonnée par le Professeur Fabrizio Tagliavini (Institut Neurologique Carlo Besta, Milan).

 

IRM cérébrale d'un patient atteint de la maladie Creutzfeldt-Jakob. © S. Haïk, Inserm

 

En France, afin de pouvoir proposer à tout patient suspect et quel que soit son lieu de prise en charge une inclusion dans l’essai avec un délai raisonnable, compte-tenu de la vitesse d’évolution de la maladie, un dispositif original de recrutement et d’ouverture en urgence de centres investigateurs a été mis en place. En deux ans, ce dispositif a permis de recruter 71 patients dans 49 centres investigateurs dont 27 ont été ouverts en urgence. Il s’agit du premier essai international et du plus large essai contrôlé jamais réalisé dans cette maladie.

 

La première analyse intermédiaire n’a pas montré d’effet significatif du traitement sur la survie des patients et a conclu à l’inutilité de poursuivre plus en avant cet essai. Cette absence d’effet a été confirmée par l’analyse finale menée sur l’ensemble des patients inclus en France et en Italie.

 

Les résultats de la mesure de la concentration de doxycycline, réalisée pour la première fois dans le cerveau de patients traités, suggèrent que, compte-tenu des concentrations efficaces observées in vitro vis-à-vis des prions humains, l’administration d’une dose journalière plus élevée pourrait être bénéfique.

 

Malgré ce résultat négatif, cette étude apporte des enseignements majeurs pour l’évaluation des futurs traitements qui pourront être proposés dans la MCJ :

  • Des essais contrôlés versus placebo sont réalisables dans cette maladie.
  • Ils sont indispensables car les essais ouverts sont entachés d’un biais de recrutement important (rappelons que deux études ouvertes indépendantes menés avec la doxycycline en Allemagne et en Italie suggéraient un quasi-doublement de la survie chez les patients traités).
  • La construction d’essais multinationaux est requise pour permettre le recrutement d’un nombre suffisant de patients dans cette maladie rare et rapidement mortelle. Elle devra prendre en compte les spécificités de la surveillance et de l’organisation de la prise en charge de ces patients propres à chaque pays.
  • La procédure originale de recrutement des patients et d’ouverture des centres investigateurs au fil de l’eau avec des procédures administratives accélérées mise en place en France pourrait servir d’exemple.
  • Les critères d’inclusion et notamment la prise en compte du stade évolutif des patients au moment de l’inclusion sont des éléments importants pour l’interprétation des résultats.

 

En s’appuyant sur cette première expérience internationale et selon l’évolution des données scientifiques, la mise en place d’un futur essai européen sera discutée.

 

Pour en savoir plus :

 

Références :

  • Stéphane Haïk*, Gabriella Marcon*, Alain Mallet, Mauro Tettamanti, Arlette Welaratne, Giorgio Giaccone, Shohreh Azimi, Vladimiro Pietrini, Jean-Roch Fabreguettes, Daniele Imperiale, Pierre Cesaro, Carlo Buffa, Christophe Aucan, Ugo Lucca, Laurène Peckeu, Silvia Suardi, Christine Tranchant, Inga Zerr, Caroline Houillier, Veronica Redaelli, Hervé Vespignani, Angela Campanella, François Sellal, Anna Krasnianski, Danielle Seilhean, Uta Heinemann, Frédéric Sedel, Mara Canovi, Marco Gobbi, Giuseppe Di Fede, Jean-Louis Laplanche, Maurizio Pocchiari, Mario Salmona, Gianluigi Forloni, Jean-Philippe Brandel‡, Fabrizio Tagliavini‡ (* and ‡: these authors contributed equally). Doxycycline in Creutzfeldt-Jakob disease: a phase 2, randomized, double- blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurology published online 2014 Jan 7.
  • Samia Hannaoui, Alexianne Gougerot, Nicolas Priva, Etienne Levavasseur, Nicoals Bizat, Jean-Jacques Hauw, Jean-Philippe Brandel & Stéphane Haïk. Cycline efficacy on the propagation of human prions in primary cultured neurons is strain-specific. Journal of Infectious Diseases. 2013 Dec 13.

L’Institut du cerveau et de la moelle épinière (CRICM, Inserm/UPMC/CNRS)Nouvelle fenêtre

 

Contacts chercheurs :

Stéphane Haïk, CRICM l T. 01 42 16 26 26 l M stephane.haik@upmc.fr

Jean-Philippe Brandel l T 01 42 16 26 26 l M jean-philippe.brandel@psl.aphp.fr



23/01/14